Димиа или Мидиана

Инструкция по применению

  • Действующее вещество
    Дроспиренон и Этинилэстрадиол Дроспиренон и Этинилэстрадиол
  • АТХ Анатомо-терапевтическо-химическая классификация — международная система классификации лекарственных средств. Используются сокращения: латиницей АТС (Anatomical Therapeutic Chemical) или русское: АТХ
    G03AA12 Дроспиренон + этинилэстрадиол G03AA12 Дроспиренон + этинилэстрадиол
  • Фармакологическая группа
    Контрацептивное средство комбинированное (эстроген + гестаген) [Эстрогены, гестагены; их гомологи и антагонисты в комбинациях] Контрацептивное средство комбинированное (эстроген + гестаген) [Эстрогены, гестагены; их гомологи и антагонисты в комбинациях]
  • Нозологическая классификация (МКБ-10)
    Z30 Наблюдение за применением противозачаточных средств
    Z30.0 Общие советы и консультации по контрацепции
    Z30 Наблюдение за применением противозачаточных средств
    Z30.0 Общие советы и консультации по контрацепции
  • Состав
    Таблетки, покрытые пленочной оболочкой [набор] 
    Таблетки этинилэстрадиол+дроспиренон1 табл.
    активные вещества: 
    этинилэстрадиол0,02 мг
    дроспиренон3 мг
    вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 48,53 мг; крахмал кукурузный — 16,6 мг; крахмал кукурузный прежелатинизированный — 9,6 мг; макрогола и поливинилового спирта сополимер — 1,45 мг; магния стеарат — 0,8 мг 
    оболочка пленочная: Opadry II белый 85G18490 (поливиниловый спирт — 0,88 мг, титана диоксид — 0,403 мг, макрогол 3350 — 0,247 мг, тальк — 0,4 мг, лецитин соевый — 0,07 мг) — 2 мг 
    Таблетки плацебо1 табл.
    МКЦ — 42,39 мг; лактоза — 37,26 мг; крахмал кукурузный прежелатинизированный — 9 мг; магния стеарат — 0,9 мг; кремния диоксид коллоидный — 0,45 мг 
    оболочка пленочная: Opadry II зеленый 85F21389 (поливиниловый спирт — 1,2 мг, титана диоксид — 0,7086 мг, макрогол 3350 — 0,606 мг, тальк — 0,444 мг, индигокармин — 0,0177 мг, краситель хинолиновый желтый — 0,0177 мг, краситель железа оксид черный — 0,003 мг, краситель «Солнечный закат» желтый — 0,003 мг) — 3 мг 
    Таблетки, покрытые пленочной оболочкой1 табл.
    активное вещество: 
    дроспиренон3 мг
    этинилэстрадиол0,03 мг
    вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 48,17 мг; крахмал кукурузный — 16,8 мг; крахмал кукурузный прежелатинизированный — 9,6 мг; повидон К25 — 1,6 мг; магния стеарат — 0,8 мг 
    оболочка пленочная: Opadry II белый Colorcon 85G18490 (поливиниловый спирт — 0,88 мг, титана диоксид — 0,403 мг, макрогол 3350 — 0,247 мг, тальк — 0,4 мг, лецитин соевый — 0,07 мг) — 2 мг  
  • Описание лекарственной формы
    Таблетки этинилэстрадиол + дроспиренон: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с маркировкой «G73» на одной стороне таблетки, нанесенной методом тиснения.

    Ядро: белого или почти белого цвета.

    Таблетки плацебо: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой зеленого цвета.

    Ядро: белого или почти белого цвета.
    Таблетки: круглые, двояковыпуклые , покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета; на одной стороне гравировка «G63», другая сторона без гравировки.

    На поперечном разрезе: белые или почти белые.
  • Характеристика
  • Фармакологическое действие
    Контрацептивное. Фармакологическое действие - контрацептивное с антиминералкортикоидным и антиандрогенным компонентами.
  • Фармакодинамика
    Препарат Димиа® является комбинированным монофазным пероральным контрацептивным средством (КОК), содержащим этинилэстрадиол и дроспиренон. По своему фармакологическому профилю дроспиренон близок к натуральному прогестерону — не обладает эстрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активностью и характеризуется выраженным антиандрогенным и умеренным антиминералокортикоидным действием. Контрацептивный эффект основывается на взаимодействии различных факторов, важнейшими из которых являются торможение овуляции, увеличение вязкости секрета шейки матки и изменение эндометрия. Индекс Перля — показатель, отражающий частоту наступления беременности у 100 женщин репродуктивного возраста в течение года применения контрацептива — менее 1. Контрацептивный эффект препарата Мидиана основывается на взаимодействии различных факторов, наиболее важными из которых являются торможение овуляции и изменение эндометрия.

    Препарат Мидиана — это комбинированный пероральный контрацептив, содержащий этинилэстрадиол и дроспиренон. В терапевтической дозе дроспиренон также обладает антиандрогенными и слабыми антиминералокортикоидными свойствами. Он лишен какой-либо эстрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активности. Это обеспечивает дроспиренону фармакологический профиль, сходный с натуральным прогестероном.

    Имеются данные о снижении риска развития рака эндометрия и яичников при применении комбинированных пероральных контрацептивов.
  • Фармакокинетика
    Дроспиренон

    Всасывание. При пероральном приеме дроспиренон быстро и практически полностью всасывается в ЖКТ. Cmax дроспиренона в сыворотке — около 38 нг/мл, достигается примерно через 1–2 ч после однократного приема. Биодоступность — 76–85%. Одновременный прием с пищей не влияет на биодоступность дроспиренона.

    Распределение. После приема внутрь концентрация дроспиренона в плазме крови уменьшается с конечным T1/2 — 31 ч. Дроспиренон связывается с сывороточным альбумином и не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ) или с кортикостероидсвязывающим глобулином (транскортин). Всего 3–5% общей сывороточной концентрации дроспиренона существует в виде свободных стероидов. Индуцированное этинилэстрадиолом увеличение ГСПГ не влияет на связывание дроспиренона с сывороточными белками. Средний кажущийся Vd дроспиренона составляет (3,7±1,2) л/кг.

    Метаболизм. Дроспиренон активно метаболизируется после приема внутрь. Главные метаболиты в плазме крови — кислотные формы дроспиренона, образовавшиеся при раскрытии лактонного кольца, и 4,5-дигидро-дроспиренон-3-сульфат — образуются без участия системы P450. Дроспиренон в малой степени метаболизируется цитохромом P450 3A4 и способен ингибировать этот фермент, а также цитохромы P450 1A1, P450 2C9 и P450 2C19 in vitro.

    Выведение. Почечный клиренс метаболитов дроспиренона в сыворотке крови составляет (1,5±0,2) мл/мин/кг. Дроспиренон экскретируется только в следовых количествах в неизмененном виде. Метаболиты дроспиренона выводятся почками и через кишечник с соотношением экскреции около 1,2:1,4. T1/2 метаболитов почками и через кишечник составляет около 40 ч.

    Css. В ходе цикла лечения максимальная Css дроспиренона в плазме крови составляет около 70 нг/мл, достигается после 8 дней лечения. Сывороточные концентрации дроспиренона увеличиваются примерно в 3 раза вследствие соотношения конечного T1/2 и интервала дозирования.

    Этинилэстрадиол

    Всасывание. При пероральном приеме этинилэстрадиол всасывается быстро и полностью. Cmax в сыворотке крови — около 33 пкг/мл, достигается в течение 1–2 ч после однократного приема внутрь. Абсолютная биодоступность в результате пресистемной конъюгации и пресистемного метаболизма составляет приблизительно 60%. Одновременный прием пищи уменьшал биодоступность этинилэстрадиола примерно у 25% обследованных пациенток; у других изменений не было.

    Распределение. Сывороточные концентрации этинилэстрадиола уменьшаются двухфазно, в фазе конечного распределения T1/2 составляет примерно 24 ч. Этинилэстрадиол хорошо, но неспецифически связывается с сывороточным альбумином (примерно 98,5%) и индуцирует увеличение концентраций в сыворотке крови ГСПГ. Vd — около 5 л/кг.

    Метаболизм. Этинилэстрадиол является субстратом пресистемной конъюгации в слизистой оболочке тонкого кишечника и в печени. Этинилэстрадиол первично метаболизируется путем ароматического гидроксилирования, при этом образуется широкий ряд гидроксилированных и метилированных метаболитов, которые присутствуют как в свободной форме, так и в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Почечный клиренс метаболитов этинилэстрадиола составляет примерно 5 мл/мин/кг.

    Выведение. Неизмененный этинилэстрадиол практически не выводится из организма. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся почками и через кишечник в соотношении 4:6. T1/2 метаболитов составляет около 24 ч.

    Css. Наступает во второй половине цикла лечения, а сывороточная концентрация этинилэстрадиола увеличивается в 2–2,3 раза.

    Особые группы пациентов

    При нарушении функции почек. Css дроспиренона в плазме крови у женщин с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (Cl креатинина — 50–80 мл/мин) была сравнима с соответствующими показателями у женщин с нормальной функцией почек (Cl креатинина — >80 мл/мин). У женщин с почечной недостаточностью средней степени тяжести (Cl креатинина от 30 мл/мин до 50 мл/мин) концентрация дроспиренона в плазме крови была в среднем на 37% выше, чем у женщин с нормальной функцией почек. Дроспиренон хорошо переносился во всех группах. Прием дроспиренона не оказывал клинически значимого влияния на содержание калия в сыворотке крови. Фармакокинетика при тяжелой почечной недостаточности не изучалась.

    При нарушении функции печени. Дроспиренон хорошо переносится пациентами с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности (класс В по Чайлд-Пью). Фармакокинетика при тяжелой печеночной недостаточности не изучалась.
    Дроспиренон

    Всасывание. При пероральном приеме дроспиренон быстро и почти полностью абсорбируется. Cmax активного вещества в сыворотке — 37 нг/мл, Tmax — 1–2 ч после однократного приема. Во время 1 цикла приема максимальная Css дроспиренона в сыворотке составляет около 60 нг/мл и достигается через 7–14 ч. Биодоступность колеблется от 76 до 85%. Прием пищи не влияет на биодоступность дроспиренона.

    Распределение. После перорального приема наблюдается двухфазное снижение концентрации дроспиренона в сыворотке, которое характеризуется T1/2 (1,6±0,7) и (27±7,5) ч соответственно. Дроспиренон связывается с сывороточным альбумином и не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ) и кортикостероидсвязывающим глобулином (транскортин). Только 3–5% от общей сывороточной концентрации активного вещества представляет собой свободный гормон. Индуцированное этинилэстрадиолом повышение ГСПГ не влияет на связывание дроспиренона белками сыворотки. Средний кажущийся Vd составляет (3,7±1,2) л/кг.

    Биотрансформация. После перорального приема дроспиренон подвергается значительному метаболизму. Большинство метаболитов в плазме представлены кислотными формами дроспиренона, полученными при раскрытии лактонового кольца, и 4,5-дигидро-дроспиренон-3-сульфатом, которые образуются без вовлечения системы цитохрома Р450. По данным исследований in vitro, дроспиренон метаболизируется при незначительном участии цитохрома Р450.

    Элиминация. Скорость метаболического клиренса дроспиренона в сыворотке составляет (1,5±0,2) мл/мин/кг. Дроспиренон экскретируется только в следовых количествах в неизмененном виде. Метаболиты дроспиренона экскретируются почками и через кишечник в соотношении примерно 1,2:1,4. T1/2 при экскреции метаболитов почками и через кишечник составляет примерно 40 ч.

    Css. Во время 1 цикла лечения максимальная Css (примерно 60 нг/мл) дроспиренона в сыворотке достигается через 7–14 ч. Отмечается 2–3-кратное увеличение концентрации дроспиренона. Дальнейшее увеличение сывороточной концентрации дроспиренона отмечается через 1–6 циклов приема, после чего увеличение концентрации не наблюдается.

    Этинилэстрадиол

    Всасывание. Этинилэстрадиол после перорального приема быстро и полностью абсорбируется. Cmax после однократного приема 30 мкг — около 100 пг/мл, Tmax — 1–2 ч. Для этинилэстрадиола выражен значительный эффект первого прохождения с высокой индивидуальной вариабельностью. Абсолютная биодоступность варьирует и составляет приблизительно 45%.

    Распределение. Кажущийся Vd составляет около 5 л/кг, связь с белками плазмы крови — около 98%. Этинилэстрадиол индуцирует синтез ГСПГ и транскортина в печени. При ежедневном приеме 30 мкг этинилэстрадиола плазменная концентрация ГСПГ повышается с 70 до примерно 350 нмоль/л. Этинилэстрадиол в небольших количествах попадает в грудное молоко (примерно 0,02% от дозы).

    Биотрансформация. Этинилэстрадиол полностью метаболизируется. Скорость метаболического клиренса составляет 5 мл/мин/кг.

    Элиминация. Этинилэстрадиол практически не экскретируется в неизмененном виде. Метаболиты этинилэстрадиола экскретируются почками и через кишечник в соотношении 4:6. T1/2 для экскреции метаболитов составляет примерно 1 день. Элиминационный T1/2 составляет 20 ч.

    Css. Состояние Css достигается в течение 2-й половины цикла лечения.

    Отдельные категории населения

    Влияние на функцию почек. Css дроспиренона в сыворотке у женщин со слабой степенью почечной недостаточности (Cl креатинина — 50–80 мл/мин) была сравнима с таковой у женщин с нормальной функцией почек (Cl креатинина >80 мл/мин). Концентрация дроспиренона в сыворотке в среднем была на 37% выше у женщин со средней степенью почечной недостаточности (Cl креатинина — 30–50 мл/мин) по сравнению с таковой у женщин с нормальной функцией почек. Терапия дроспиреноном хорошо переносилась женщинами со слабой и средней степенью почечной недостаточности.

    Лечение дроспиреноном не оказало клинически значимое влияние на концентрацию калия в сыворотке.

    Влияние на функцию печени. У женщин с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд-Пью) кривая средней концентрации в плазме не соответствовала таковой у женщин с нормальной функцией печени. Значения Cmax, наблюдаемые в фазе абсорбции и распределения, были одинаковыми. Во время окончания фазы распределения снижение концентрации дроспиренона было примерно в 1,8 раза выше у добровольцев с умеренной печеночной недостаточностью в сравнении с людьми с нормальной функцией печени.

    После однократного приема общий клиренс у добровольцев с умеренной печеночной недостаточностью был примерно на 50% снижен в сравнении с людьми с нормальной функцией печени.

    Отмеченное снижение клиренса дроспиренона у добровольцев с умеренной печеночной недостаточностью не приводит к каким-либо значимым различиям в отношении концентрации калия в сыворотке. Даже при сахарном диабете и одновременном лечении спиронолактоном (два фактора, которые могут спровоцировать гиперкалиемию у пациента) не отмечалось увеличение концентрации калия в сыворотке выше ВГН.

    Можно заключить, что комбинация дроспиренон/этинилэстрадиол хорошо переносится пациентами с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд-Пью).
  • Показания
    Пероральная контрацепция Контрацепция
  • Противопоказания
    Препарат Димиа®, как и другие КОК, противопоказан при любом состоянии из перечисленных ниже:

    повышенная чувствительность к препарату или любому из компонентов препарата;

    тромбозы (артериальные и венозные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз, тромбофлебит глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, инсульт, цереброваскулярные нарушения). Состояния, предшествующие тромбозу (в т.ч. транзиторные ишемические атаки, стенокардия), в настоящее время или в анамнезе;

    множественные или выраженные факторы риска венозного или артериального тромбоза, в т.ч. осложненные поражения клапанного аппарата сердца, фибрилляция предсердий, заболевания сосудов головного мозга или коронарных артерий; неконтролируемая артериальная гипертензия, объемное хирургическое вмешательство с длительной иммобилизацией, курение в возрасте старше 35 лет, ожирение с индексом массы тела >30;

    наследственная или приобретенная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу, например резистентность к активированному протеину С, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, гипергомоцистеинемия и антитела против фосфолипидов (наличие антител к фосфолипидам — антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);

    беременность и подозрение на нее;

    период лактации;

    панкреатит с выраженной гипертриглицеридемией в настоящее время или в анамнезе;

    существующее (или в анамнезе) тяжелое заболевание печени при условии, что функция печени и в настоящее время не нормализована;

    тяжелая хроническая или острая почечная недостаточность;

    опухоль печени (доброкачественная или злокачественная) в настоящее время или в анамнезе;

    гормонозависимые злокачественные новообразования половых органов или молочной железы в настоящее время или в анамнезе;

    кровотечение из влагалища неясного генеза;

    мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в анамнезе;

    дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция, лактазная недостаточность Лаппа.

    С осторожностью: факторы риска развития тромбоза и тромбоэмболии — курение в возрасте до 35 лет, ожирение, дислипопротеинемия, контролируемая артериальная гипертензия, мигрень без очаговой неврологической симптоматики, неосложненные пороки клапанов сердца, наследственная предрасположенность к тромбозу (тромбозы, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в молодом возрасте у кого-либо из ближайших родственников); заболевания, при которых могут отмечаться нарушения периферического кровообращения (сахарный диабет без сосудистых осложнений, системная красная волчанка (СКВ), гемолитико-уремический синдром, болезнь Крона, язвенный колит, серповидно-клеточная анемия, флебит поверхностных вен); наследственный ангионевротический отек; гипертриглицеридемия; заболевания печени тяжелой степени (до нормализации функциональных проб печени); заболевания, впервые возникшие или усугубившиеся во время беременности или на фоне предыдущего приема половых гормонов (в т.ч. желтуха и/или зуд, связанные с холестазом, холелитиаз, отосклероз с ухудшением слуха, порфирия, герпес во время беременности в анамнезе, малая хорея (болезнь Сиденгама); хлоазма; послеродовой период.
    Препарат Мидиана® не должен назначаться при наличии какого-либо из состояний, перечисленных ниже. Если какое-либо из этих состояний развивается впервые на фоне приема препарата, требуется его немедленная отмена.

    гиперчувствительность к препарату или любому его компоненту;

    наличие тромбозов вен в настоящее время или в анамнезе (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии);

    наличие тромбозов артерий в настоящее время или в анамнезе (например инфаркт миокарда);

    предвестники тромбоза (в т.ч. транзиторная ишемическая атака, стенокардия), в т.ч. в анамнезе;

    осложненные поражения клапанного аппарата сердца, фибрилляция предсердий, неконтролируемая артериальная гипертензия;

    серьезное хирургическое вмешательство с длительной иммобилизацией;

    курение в возрасте старше 35 лет;

    печеночная недостаточность;

    цереброваскулярные заболевания в настоящее время или в анамнезе;

    наличие тяжелых или множественных факторов риска артериального тромбоза (сахарный диабет с сосудистыми осложнениями, выраженная артериальная гипертензия, выраженная дислипопротеинемия);

    наследственная или приобретенная предрасположенность к венозным или артериальным тромбозам, такая как резистентность к активированному протеину С, недостаточность антитромбина III, недостаточность протеина С, недостаточность протеина S, гипергомоцистеинемия и наличие антифосфолипидных антител (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);

    панкреатит, в т.ч. в анамнезе, если отмечалась выраженная гипертриглицеридемия;

    тяжелые заболевания печени в настоящее время или в анамнезе (до нормализации печеночных проб);

    выраженная хроническая почечная недостаточность или острая почечная недостаточность;

    опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе;

    гормонозависимые злокачественные заболевания половой системы (половых органов, молочных желез) или подозрение на них;

    кровотечение из влагалища неясного генеза;

    мигрень с очаговой неврологической симптоматикой в анамнезе;

    беременность или подозрение на нее;

    период лактации;

    наследственная непереносимость галактозы, лактазная недостаточность, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

    С осторожностью: факторы риска развития тромбоза и тромбоэмболии — курение в возрасте до 35 лет, ожирение, дислипопротеинемия, контролируемая артериальная гипертензия, мигрень без очаговой неврологической симптоматики, неосложненные пороки клапанов сердца, наследственная предрасположенность к тромбозу (тромбозы, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в молодом возрасте у кого-либо из ближайших родственников); заболевания, при которых могут отмечаться нарушения периферического кровообращения — сахарный диабет, системная красная волчанка (СКВ), гемолитико-уремический синдром, болезнь Крона, язвенный колит, серповидно-клеточная анемия, флебит поверхностных вен; наследственный ангионевротический отек; гипертриглицеридемия; заболевания печени; заболевания, впервые возникшие или усугубившиеся во время беременности или на фоне предыдущего приема половых гормонов (в т.ч. желтуха и/или зуд, связанные с холестазом, холелитиаз, отосклероз с ухудшением слуха, порфирия, герпес во время беременности в анамнезе, малая хорея — болезнь Сиденгама); хлоазма; послеродовый период.
  • Применение при беременности и кормлении грудью
    Препарат Димиа® противопоказан во время беременности. Если беременность наступила во время применения препарата Димиа®, его прием следует немедленно прекратить. Расширенные эпидемиологические исследования не выявили ни увеличение риска врожденных дефектов у детей, родившихся от женщин, принимавших КОК перед беременностью, ни тератогенное действие КОК при их непреднамеренном приеме во время беременности. Согласно данным доклинических исследований, нельзя исключить нежелательные эффекты, оказывающие влияние на течение беременности и развитие плода, ввиду гормонального действия активных компонентов. Препарат Димиа® может влиять на лактацию: уменьшать количество молока и изменять его состав. Небольшие количества контрацептивных стероидов и/или их метаболитов могут экскретироваться с молоком во время приема КОК. Эти количества могут влиять на ребенка. Применение препарата Димиа® во время грудного вскармливания противопоказано. Во время беременности и лактации применение препарата Мидиана® противопоказано. Если беременность наступила на фоне гормональной контрацепции, необходима немедленная отмена препарата. Имеющиеся немногочисленные данные о непреднамеренном, по неосторожности, приеме комбинированных пероральных контрацептивов свидетельствуют об отсутствии тератогенного эффекта и увеличении риска для детей и женщин во время родов. Комбинированные пероральные контрацептивы влияют на лактацию, могут уменьшать количество и изменять состав грудного молока. Небольшие количества гормональных контрацептивов или их метаболитов обнаруживаются в молоке во время гормональной контрацепции и могут оказывать воздействие на ребенка. Применение комбинированных пероральных контрацептивов возможно после полного прекращения грудного вскармливания.
  • Побочные действия
    dimia-pobochnie
    У женщин, использующих КОК, отмечались следующие серьезные нежелательные явления:

    - венозные тромбоэмболические заболевания;

    - артериальные тромбоэмболические заболевания;

    - опухоли печени;

    - возникновение или обострение состояний, для которых связь с приемом КОК не доказана: болезнь Крона, язвенный колит, эпилепсия, мигрень, эндометриоз, миома матки, порфирия, СКВ, герпес во время предшествующей беременности, ревматическая хорея, гемолитико-уремический синдром, холестатическая желтуха;

    - хлоазма;

    - острые или хронические заболевания печени могут повлечь необходимость прекращения приема КОК до нормализации показателей функциональных проб печени;

    - у женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут индуцировать или усиливать симптомы ангионевротического отека.
    Во время одновременного применения дроспиренона и этинилэстрадиола сообщалось о следующих побочных реакциях: часто — ≥1/100 до <1/10; нечасто — ≥1/1000 до <1/100; редко — ≥1/10000 до <1/1000.

    Со стороны нервной системы: часто — головная боль, эмоциональная лабильность, депрессия; нечасто — снижение либидо; редко — усиление либидо.

    Со стороны эндокринной системы: часто — нарушения менструального цикла, межменструальные кровотечения, боли в области молочных желез; редко — выделения из молочных желез.

    Со стороны органов чувств: редко — снижение слуха, плохая переносимость контактных линз.

    Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, боль в животе; нечасто — рвота, диарея.

    Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — акне, экзема, кожная сыпь, крапивница, узловатая эритема, мультиформная эритема, зуд, хлоазма (особенно при наличии в анамнезе хлоазмы беременных).

    Со стороны сосудистой системы: часто — мигрень; нечасто — повышение или снижение АД; редко — тромбозы (венозные и артериальные), тромбоэмболия.

    Системные нарушения и осложнения в месте введения: часто — увеличение массы тела; нечасто — задержка жидкости; редко — снижение массы тела.

    Со стороны иммунной системы: редко — бронхоспазм.

    Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто — ациклические вагинальные кровотечения (мажущие кровянистые выделения или прорывные маточные кровотечения), нагрубание, болезненность, увеличение молочных желез, кандидоз влагалища; нечасто — вагинит; редко — выделения из молочных желез, увеличение выделений из влагалища.
  • Взаимодействие
    Примечание: перед приемом сопутствующих препаратов следует прочитать инструкцию по применению препарата для выявления потенциальных взаимодействий.

    Влияние других ЛС на препарат Димиа®. Взаимодействие между пероральными контрацептивами и другим ЛС может повлечь за собой ациклическое кровотечение и/или неэффективность контрацепции. Нижеописанные взаимодействия отражены в научной литературе.

    Механизм взаимодействия с гидантоином, барбитуратами, примидоном, карбамазепином и рифампицином; окскарбазепином, топираматом, фелбаматом, ритонавиром, гризеофульвином и препаратами зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) основывается на способности этих активных веществ индуцировать микросомальные ферменты печени. Максимальная индукция микросомальных ферментов печени не достигается в течение 2–3 нед, однако после этого сохраняется в течение минимум 4 нед после прекращения лекарственной терапии.

    Неэффективность контрацепции также отмечалась при приеме антибиотиков, например ампициллина и тетрациклина. Механизм этого явления неясен. Женщины при кратковременном лечении (до одной недели) любыми из вышеуказанных групп ЛС или монопрепаратами должны временно использовать (в период одновременного приема других ЛС и в течение еще 7 дней после его окончания), помимо КОК, барьерные методы контрацепции.

    Женщины, получающие терапию рифампицином, кроме приема КОК, должны использовать барьерный метод контрацепции и продолжать его применение в течение 28 дней после прекращения лечения рифампицином. Если прием сопутствующих препаратов длится дольше срока окончания активных таблеток в упаковке, прием неактивных таблеток следует прекратить и сразу начать прием таблеток дроспиренон+этинилэстрадиол из следующей упаковки.

    Если женщина постоянно принимает препараты-индукторы микросомальных ферментов печени, она должна использовать другие надежные негормональные методы контрацепции.

    Основные метаболиты дроспиренона в человеческой плазме образуются без участия системы цитохрома P450. Ингибиторы цитохрома Р450, следовательно, вряд ли будут влиять на метаболизм дроспиренона.

    Влияние препарата Димиа® на другие ЛС. Пероральные контрацептивы могут повлиять на метаболизм некоторых других действующих веществ. Соответственно, концентрации этих веществ в плазме крови или тканях могут либо увеличиваться (например циклоспорин), либо уменьшаться (например ламотриджин). На основании исследований ингибирования in vitro и взаимодействий in vivo у женщин-добровольцев, принимавших омепразол, симвастатин и мидазолам в качестве субстрата, влияние дроспиренона в дозе 3 мг на метаболизм других действующих веществ маловероятно.

    Другие взаимодействия. У пациентов без почечной недостаточности одновременный прием дроспиренона и ингибиторов АПФ или НПВС не оказывает значительное влияние на содержание калия в сыворотке крови. Но все же одновременное применение препарата Димиа® с антагонистами альдостерона или калийсберегающими диуретиками не исследовалось. В этом случае в ходе первого цикла лечения нужно проконтролировать концентрацию сывороточного калия.

    Лабораторные тесты. Прием контрацептивных стероидов может повлиять на результаты некоторых лабораторных тестов, включая определение биохимических показателей функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, концентрации белков плазмы (переносчиков), например кортикостероидсвязывающих белков и фракций липид/липопротеин, параметров углеводного метаболизма и параметров свертывания крови и фибринолиза. В целом, изменения остаются в пределах диапазона нормальных значений. Дроспиренон является причиной увеличения активности ренина в плазме крови и, за счет небольшой антиминералокортикоидной активности, снижает концентрацию альдостерона в плазме.
    Взаимодействие между пероральными контрацептивами и другими лекарственными препаратами может приводить к прорывным маточным кровотечениям и/или снижению контрацептивной надежности. В литературе описаны следующие виды взаимодействий.

    Влияние на метаболизм в печени

    Некоторые препараты вследствие индукции микросомальных ферментов способны увеличивать клиренс половых гормонов (фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин и рифампицин; возможно такое же влияние окскарбазепина, топирамата, фелбамата, ритонавира, гризеофульвина и растительных средств на основе зверобоя продырявленного — Hypericum perforatum).

    Сообщалось о возможном действии ингибиторов ВИЧ-протеазы (например ритонавир) и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (например невирапин) и их сочетаний на метаболизм в печени.

    Влияние на кишечно-печеночную рециркуляцию

    Клинические наблюдения показывают, что одновременное применение с некоторыми антибиотиками, такими как пенициллины и тетрациклины, снижает кишечно-печеночную рециркуляцию эстрогенов, что может приводить к снижению концентрации этинилэстрадиола.

    Женщины, принимающие любые из вышеупомянутых классов лекарственных препаратов, должны использовать барьерный метод контрацепции в дополнение к препарату Мидиана® или перейти на любой другой метод контрацепции. Женщины, получающие постоянное лечение препаратами, содержащими активные вещества, влияющие на микросомальные ферменты печени, в течение 28 дней после их отмены дополнительно должны использовать негормональный метод контрацепции. Женщины, принимающие антибиотики (кроме рифампицина или гризеофульвина), должны временно использовать барьерный метод контрацепции в дополнение к комбинированному пероральному контрацептиву как во время приема препарата, так и в течение 7 дней после его отмены. Если сопутствующее применение препарата начато в конце приема упаковки препарата Мидиана®, следующая упаковка должна быть начата без обычного перерыва в приеме.

    Основной метаболизм дроспиренона в плазме человека осуществляется без вовлечения системы цитохрома Р450. Ингибиторы этой ферментной системы т.о. не влияют на метаболизм дроспиренона.

    Влияние препарата Мидиана® на другие лекарственные препараты

    Пероральные контрацептивы могут влиять на метаболизм других ЛС. Кроме того, могут изменяться их концентрации в плазме и тканях — как повышаться (например циклоспорин), так и снижаться (например ламотриджин). Основываясь на результатах исследований ингибирования in vitro и исследований взаимодействия in vivo у женщин-добровольцев, принимающих омепразол, симвастатин и мидазолам в качестве индикаторов-субстратов, влияние дроспиренона в дозе 3 мг на метаболизм других активных веществ маловероятно.

    Другие взаимодействия

    Имеется теоретическая возможность повышения концентрации сывороточного калия у женщин, получающих пероральные контрацептивы одновременно с другими ЛС, увеличивающими концентрацию калия в сыворотке крови — ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II, некоторыми НПВС (например индометацин), калийсберегающими диуретиками и антагонистами альдостерона. Однако в исследовании, оценивающем взаимодействие ингибитора АПФ с комбинацией дроспиренон+этинилэстрадиол у женщин с умеренной артериальной гипертензией, не было выявлено достоверного различия между сывороточными концентрациями калия у женщин, получавших эналаприл и плацебо.

    Лабораторные исследования

    Прием гормональных контрацептивов может влиять на результаты отдельных лабораторных тестов, включая биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, а также концентрацию транспортных белков плазмы, таких как кортикостероидсвязывающий глобулин и липидно/липопротеиновые фракции, показатели углеводного обмена, свертывания крови и фибринолиза. Изменения обычно происходят в пределах лабораторных норм.

    Вследствие своей небольшой антиминералокортикоидной активности дроспиренон повышает активность ренина и концентрации альдостерона плазмы крови.
  • Способ применения и дозы
    Внутрь, ежедневно, примерно в одно и то же время, запивая небольшим количеством воды, в порядке, указанном на блистерной упаковке. Таблетки принимают в непрерывном режиме в течение 28 дней по 1 табл. в сутки. Прием таблеток из следующей упаковки начинается после приема последней таблетки из предыдущей упаковки. Кровотечение отмены обычно начинается на 2–3-й день после начала приема таблеток плацебо (последний ряд) и не обязательно заканчивается к началу следующей упаковки.

    Порядок приема препарата Димиа®

    Гормональные контрацептивы в последний месяц не использовались. Прием препарата Димиа® начинается в 1-й день менструального цикла (т.е. в 1-й день менструального кровотечения). Начало приема возможно и на 2–5-й день менструального цикла, в этом случае необходимо дополнительное применение барьерного метода контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток из первой упаковки.

    Переход с других комбинированных контрацептивов (КОК в виде таблеток, вагинальное кольцо или трансдермальный пластырь). Начать прием препарата Димиа® надо на следующий день после приема последней неактивной таблетки (для препаратов, содержащих 28 табл.) или на следующий день после приема последней активной таблетки из предыдущей упаковки (возможно и на следующий день после окончания обычного 7-дневного перерыва) — для препаратов, содержащих 21 табл. в упаковке. В случае применения женщиной вагинального кольца или трансдермального пластыря прием препарата Димиа® предпочтительно начинать в день их удаления или, самое позднее, в день, когда планируется введение нового кольца или замена пластыря.

    Переход с контрацептивов, содержащих только прогестагены (мини-пили, инъекции, имплантаты), или с внутриматочной системы (ВМС), выделяющей прогестагены. Женщина может перейти от приема мини-пили на прием препарата Димиа® в любой день (с имплантата или с ВМС — в день их удаления, с инъекционных форм препаратов — в день, когда должна была быть сделана следующая инъекция), но во всех случаях необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток.

    После аборта в I триместре беременности. Прием препарата Димиа® может быть начат по назначению врача в день прерывания беременности. При этом женщине не нужно предпринимать дополнительные меры контрацепции.

    После родов или аборта во II триместре беременности. Женщине рекомендуется начинать прием препарата на 21–28-й день после родов (при условии, что она не кормит грудью) или аборта во II триместре беременности. Если прием начат позднее, женщина должна использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней после начала приема препарата Димиа®. С возобновлением половой жизни (до начала приема препарата Димиа®) должна быть исключена беременность.

    Прием пропущенных таблеток

    Пропуск таблеток плацебо из последнего (4-го) ряда блистера можно проигнорировать. Однако их следует выбросить во избежание непреднамеренного продления плацебо-фазы. Указания ниже относятся только к пропущенным таблеткам, содержащим действующие вещества.

    Если опоздание в приеме таблетки составило менее 12 ч, контрацептивная защита не снижается. Женщина должна как можно скорее принять пропущенную таблетку (как только вспомнит), а следующую таблетку — в обычное время.

    Если опоздание превышает 12 ч, контрацептивная защита может быть снижена. При этом можно руководствоваться двумя основными правилами:

    1. Прием таблеток никогда не должен прерываться более чем на 7 дней.

    2. Для достижения адекватного подавления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы требуется 7 дней непрерывного приема таблеток.

    В соответствии с этим женщинам можно дать следующие рекомендации:

    Дни 1–7-й. Женщина должна принять пропущенную таблетку, как только вспомнит о ней, даже если это означает прием двух таблеток одновременно. Затем она должна принимать таблетки в обычное время. Кроме того в течение последующих 7 дней, следует использовать барьерный метод, например презерватив. Если в предшествующие 7 дней случился половой контакт, следует учитывать возможность наступления беременности. Чем больше таблеток пропущено и чем ближе этот пропуск к 7-дневному перерыву в приеме препарата, тем выше риск наступления беременности.

    Дни 8–14-й. Женщина должна принять пропущенную таблетку, как только вспомнит об этом, даже если это означает прием двух таблеток одновременно. Затем она должна принимать таблетки в обычное время. Если в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, женщина принимала таблетки как положено, необходимости в дополнительных мерах контрацепции нет. Однако если она пропустила более 1 табл., необходим дополнительный метод контрацепции (барьерный, например презерватив) в течение 7 дней.

    Дни 15–24-й. Надежность метода неизбежно снижается, поскольку приближается фаза таблеток плацебо. Однако коррекция схемы приема таблеток еще может помочь в предупреждении беременности. При выполнении одной из двух нижеописанных схем, и если в предшествующие 7 дней перед пропуском таблетки женщина соблюдала режим приема препарата, необходимость в использовании дополнительных контрацептивных мер не возникнет. Если это не так, она должна выполнить первую из двух схем и использовать дополнительные меры предосторожности в течение следующих 7 дней.

    1. Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку сразу, как только вспомнит о ней, даже если это означает прием двух таблеток одновременно. Затем она должна принимать таблетки в обычное время до тех пор, пока активные таблетки не закончатся. 4 таблетки плацебо из последнего ряда принимать не следует, нужно сразу начать прием таблеток из следующей блистерной упаковки. Вероятнее всего, кровотечения отмены не будет до конца второй упаковки, но могут наблюдаться мажущие кровянистые выделения или кровотечение отмены в дни приема препарата из второй упаковки.

    2. Женщина может также прервать прием активных таблеток из начатой упаковки. Вместо этого она должна принять таблетки плацебо из последнего ряда в течение 4 дней, включая дни пропуска таблеток, а затем начать прием таблеток из следующей упаковки. Если женщина пропустила прием таблеток и впоследствии у нее не возникло кровотечение отмены в фазе таблеток плацебо, следует учесть возможность наступления беременности.

    Применение препарата при желудочно-кишечном расстройстве

    В случае тяжелых желудочно-кишечных расстройств (например рвота или диарея) всасывание препарата будет неполным, и потребуются дополнительные меры контрацепции. Если в течение 3–4 ч после приема активной таблетки возникла рвота, необходимо как можно быстрее принять новую (замещающую) таблетку. Если возможно, следующую таблетку нужно принимать в течение 12 ч с момента обычного времени приема таблеток. Если прошло более 12 ч, рекомендуется действовать в соответствии с указаниями при пропуске таблеток. Если женщина не хочет менять обычную схему приема таблеток, она должна принять дополнительную таблетку из другой упаковки.

    Отсрочка менструальноподобного кровотечения отмены

    Для отсрочки кровотечения женщина должна пропустить прием таблеток плацебо из начатой упаковки и начать прием таблеток дроспиренон+этинилэстрадиол из новой упаковки. Задержку можно продлевать до тех пор, пока не закончатся активные таблетки во второй упаковке. Во время задержки у женщины могут возникнуть ациклические обильные или мажущие кровянистые выделения из влагалища. Регулярный прием препарата Димиа® возобновляется после фазы плацебо. Для сдвига кровотечения на другой день недели рекомендуется укоротить предстоящую фазу приема таблеток плацебо на желаемое количество дней. При укорочении цикла более вероятно, что у женщины не будет менструальноподобного кровотечения отмены, а будут ациклические обильные или мажущие кровянистые выделения из влагалища при приеме следующей упаковки (так же, как при удлинении цикла).
    Внутрь, при необходимости запивая небольшим количеством жидкости.

    Таблетки необходимо принимать каждый день примерно в одно и то же время в последовательности, указанной на блистерной упаковке. Необходимо принимать по 1 табл. в день в течение 21 дня подряд. Прием таблеток из каждой последующей упаковки должен начинаться после 7-дневного интервала в приеме таблеток, в течение которого обычно наступает менструальноподобное кровотечение. Оно обычно начинается через 2–3 дня после приема последней таблетки и может не закончиться к моменту начала следующей упаковки.

    Порядок приема препарата Мидиана®

    Если ранее гормональные контрацептивы не применялись (в последний месяц). Прием комбинированных пероральных контрацептивов начинается в 1-й день естественного менструального цикла женщины (т.е. в 1-й день менструального кровотечения).

    В случае замены другого комбинированного перорального контрацептива, вагинального кольца или трансдермального пластыря. Для женщины предпочтительно начать прием препарата Мидиана® на следующий день после приема последней активной таблетки предыдущего комбинированного перорального контрацептива; в таких случаях прием ЛС Мидиана® не должен начинаться позднее следующего дня после обычного перерыва в приеме таблеток или приема неактивных таблеток из предыдущего комбинированного перорального контрацептива. При замене вагинального кольца или трансдермального пластыря прием перорального контрацептива Мидиана® желательно начинать в день удаления предыдущего средства; в таких случаях прием препарата Мидиана® должен начаться не позднее дня намеченной процедуры замены.

    В случае замены метода с применением только прогестинов (мини-пили, инъекционные формы, имплантаты) или внутриматочных контрацептивов с высвобождением прогестинов. Женщина может перейти на прием ЛС Мидиана® с мини-пили в любой день, с имплантата или внутриматочного контрацептива — в день его удаления, с инъекционной формы — со дня, когда должна была быть сделана следующая инъекция. Однако во всех этих случаях желательно использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток.

    После прерывания беременности в I триместре. Женщина может начать прием немедленно. При соблюдении этого условия нет необходимости в дополнительных мерах контрацепции.

    После родов или прерывания беременности во II триместре. Женщине желательно начать прием препарата Мидиана® на 21–28-й день после родов или прерывания беременности во II триместре. Если прием начат позднее, необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток. В случае наличия полового контакта до начала приема препарата должна быть исключена беременность или необходимо дождаться 1-й менструации.

    Прием пропущенных таблеток

    Если опоздание в приеме таблетки составило менее 12 ч, контрацептивная защита не снижается. Женщине необходимо принять таблетку как можно скорее, следующие таблетки принимаются в обычное время. Если опоздание в приеме таблеток составило более 12 ч, контрацептивная защита может быть снижена. Тактика при пропуске приема препарата основывается на следующих 2 простых правилах.

    1. Прием таблеток нельзя прекращать более чем на 7 дней.

    2. Чтобы достичь адекватного подавления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, необходимо 7 дней непрерывного приема таблеток.

    Соответственно в ежедневной практике можно дать следующие рекомендации.

    Неделя 1. Необходимо принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если это означает прием 2 табл. одновременно. Следующую таблетку принимают в обычное время. Дополнительно должен быть использован барьерный метод контрацепции в течение следующих 7 дней. Если половой контакт был в течение 7 дней перед пропуском таблетки, необходимо учитывать вероятность наступления беременности. Чем больше таблеток пропущено и чем ближе этот пропуск к 7-дневному перерыву в приеме препарата, тем выше риск наступления беременности.

    Неделя 2. Необходимо принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если это означает прием 2 табл. одновременно. Следующую таблетку принимают в обычное время. Если женщина в течение предшествующих 7 дней принимала таблетки правильно, нет необходимости использовать дополнительные средства контрацепции. Однако если она пропустила более чем 1 табл., необходимо использовать дополнительные меры контрацепции в следующие 7 дней.

    Неделя 3. Вероятность снижения контрацептивного эффекта значительна (из-за предстоящего 7-дневного перерыва в приеме таблеток). Однако корректируя расписание приема таблеток, можно предотвратить снижение контрацептивной защиты.

    Если следовать любому из 2 следующих советов, дополнительных способов контрацепции не понадобится, если в течение предшествующих 7 дней перед пропуском таблетки женщина принимала все таблетки правильно. Если это не так, она должна следовать 1-му из 2 способов и также использовать дополнительные меры контрацепции в течение следующих 7 дней.

    1. Необходимо принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если это означает прием 2 табл. одновременно. Следующую таблетку принимают в обычное время. Прием таблеток из новой упаковки должен быть начат, как только закончится текущая упаковка, т.е. без перерыва между приемом 2 упаковок. Вероятнее всего, кровотечения отмены не будет до конца 2-й упаковки, но могут наблюдаться мажущие кровянистые выделения или прорывное маточное кровотечение в дни приема таблеток.

    2. Женщине можно рекомендовать прекратить прием таблеток из данной упаковки. Затем необходимо прекратить прием таблеток на 7 дней, включая дни, когда она забывала принимать таблетки, и потом начать прием таблеток из новой упаковки. В случае пропуска приема таблеток и отсутствия в первый свободный от приема препарата интервал кровотечения отмены, необходимо исключить беременность.

    Как отсрочить кровотечение отмены. Для отсрочки дня начала кровотечения отмены необходимо продолжить прием препарата Мидиана® из новой упаковки без перерыва в приеме. Отсрочка возможна до окончания таблеток во 2-й упаковке. Во время удлинения цикла могут отмечаться мажущие кровянистые выделения из влагалища или прорывные маточные кровотечения. Возобновить прием препарата Мидиана® из новой пачки следует после обычного 7-дневного перерыва. Для переноса дня начала кровотечения отмены на другой день недели следует укоротить ближайший перерыв в приеме таблеток на столько дней, на сколько это необходимо. Чем короче интервал, тем выше риск того, что кровотечения отмены не будет, а во время приема таблеток из 2-й упаковки будут отмечаться мажущие кровянистые выделения и прорывные маточные кровотечения (так же как в случае отсрочки начала кровотечения отмены).

    Рекомендации в случае расстройств ЖКТ

    В случае тяжелых реакций со стороны ЖКТ (таких как рвота или диарея) всасывание может быть неполным, и необходимо применять дополнительные меры контрацепции. В случае рвоты в течение 3–4 ч после приема таблетки необходимо как можно скорее принять новую, заменяющую таблетку. Новую таблетку при возможности необходимо принять в течение 12 ч после обычного времени приема. Если пропущено больше 12 ч, по возможности необходимо соблюдать правила приема препарата.

    Если пациентка не хочет изменять нормальный режим приема препарата, она должна принять дополнительную таблетку (или несколько таблеток) из другой упаковки.
  • Передозировка
    Случаев передозировки препарата Димиа® пока не описано.

    На основании общего опыта применения КОК потенциальными симптомами передозировки могут быть: тошнота, рвота, незначительно выраженное кровотечение из влагалища.

    Лечение: антидотов нет. Дальнейшее лечение должно быть симптоматическим.
    Сведений не имеется.

    Симптомы: возможно возникновение тошноты, рвоты и кровянистых выделений/кровотечений из влагалища.

    Лечение: симптоматическое, специфического антидота нет.
  • Особые указания
    Если есть любые состояния/факторы риска из числа упомянутых ниже, пользу от приема КОК следует оценивать индивидуально для каждой женщины и обсуждать с ней перед началом применения. При обострении нежелательного явления или в случае появления любого из этих состояний или факторов риска женщина должна связаться с лечащим врачом. Врач должен решить, следует ли прервать прием КОК.

    Нарушения кровообращения

    Прием любого КОК увеличивает риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ). Повышение риска ВТЭ наиболее выражено на первом году применения женщиной КОК.

    Эпидемиологические исследования показали, что частота ВТЭ у женщин с отсутствием факторов риска, принимавших низкие дозы эстрогенов (<0,05 мг этинилэстрадиола) в составе КОК, составляет примерно 20 случаев на 100000 женщин-лет (для левоноргестрелсодержащих КОК второго поколения) или 40 случаев на 100000 женщин-лет (для дезогестрел/гестоденсодержащих КОК третьего поколения). У женщин, не пользующихся КОК, случается 5–10 ВТЭ и 60 беременностей на 100000 женщин-лет. ВТЭ фатальна в 1–2 % случаев.

    Данные крупного, проспективного, с 3 направлениями исследования показали, что частота ВТЭ у женщин с другими факторами риска ВТЭ или без них, применявших комбинацию этинилэстрадиола и дроспиренона, 0,03+3 мг, совпадает с частотой ВТЭ у женщин, применявших левоноргестрелсодержащие пероральные контрацептивы и другие КОК. Степень риска ВТЭ при приеме препарата Димиа® в настоящее время не установлена.

    Эпидемиологические исследования также выявили связь приема КОК с увеличением риска артериальной тромбоэмболии (инфаркт миокарда, транзиторные ишемические нарушения).

    Очень редко у женщин, принимающих пероральные контрацептивы, происходил тромбоз других кровеносных сосудов, например вен и артерий печени, брыжейки, почек, головного мозга или сетчатки. Единого мнения относительно связи этих явлений с приемом гормональных контрацептивов нет.

    Симптомы венозных или артериальных тромботических/тромбоэмболических явлений или острых нарушений мозгового кровообращения:

    - необычная односторонняя боль и/или отечность нижних конечностей;

    - внезапная сильная боль в груди, вне зависимости от того, отдает ли она в левую руку или нет;

    - внезапная одышка;

    - внезапное появление кашля;

    - любая необычная тяжелая длительная головная боль;

    - внезапная частичная или полная потеря зрения;

    - диплопия;

    - нарушенная речь или афазия;

    - вертиго;

    - коллапс с парциальными эпилептическими припадками или без них;

    - слабость или очень заметное онемение, внезапно поразившее одну сторону или одну часть тела;

    - двигательные расстройства;

    - острый живот.

    Перед началом приема КОК женщине следует проконсультироваться со специалистом. Риск венозных тромбоэмболических нарушений при приеме КОК возрастает:

    - при увеличении возраста;

    - наследственной предрасположенности (ВТЭ случалась когда-либо у братьев-сестер или родителей в относительно раннем возрасте);

    - длительной иммобилизации, расширенном оперативном вмешательстве, любом хирургическом вмешательстве на нижних конечностях или крупной травме. В таких ситуациях рекомендуется прекратить прием препарата (в случае планового хирургического вмешательства минимум за 4 нед) и не возобновлять до истечения двух недель после полного восстановления подвижности. Если прием препарата не был прекращен заблаговременно, следует рассмотреть возможность антикоагулянтного лечения;

    - ожирении (индекс массы тела более 30);

    - отсутствии единого мнения о возможной роли варикоза вен и поверхностного тромбофлебита при появлении или обострении венозного тромбоза.

    Риск артериальных тромбоэмболических осложнений или острого нарушения мозгового кровообращения при приеме КОК возрастает:

    - при увеличении возраста;

    - курении (женщинам старше 35 лет настоятельно рекомендуется бросить курить, если они хотят принимать КОК);

    - дислипопротеинемии;

    - артериальной гипертензии;

    - мигрени без очаговой неврологической симптоматики;

    - ожирении (индекс массы тела более 30);

    - наследственной предрасположенности (артериальная тромбоэмболия когда-либо у братьев-сестер или родителей в относительно раннем возрасте). Если наследственная предрасположенность возможна, женщине следует проконсультироваться со специалистом перед началом приема КОК;

    - поражении клапанов сердца;

    - фибрилляции предсердий.

    Наличие одного серьезного фактора риска заболевания вен или нескольких факторов риска заболевания артерий также может являться противопоказанием. Также следует рассмотреть возможность антикоагулянтной терапии. Женщины, принимающие КОК, должны быть должным образом инструктированы о необходимости информирования лечащего врача в случае возникновения подозрений на симптомы тромбоза. В случае, если тромбоз заподозрен или подтвержден, прием КОК следует прекратить. Нужно начать адекватную альтернативную контрацепцию в силу тератогенности антикоагулянтной терапии непрямыми антикоагулянтами — производными кумарина.

    Следует учитывать увеличенный риск развития тромбоэмболии в послеродовом периоде.

    Другие медицинские состояния, связанные с нежелательными сосудистыми явлениями, включают сахарный диабет, СКВ, гемолитико-уремический синдром, хроническое воспалительное заболевание кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидно-клеточную анемию.

    Увеличение частоты или тяжести мигрени на фоне приема КОК может быть показанием к их немедленной отмене.

    Опухоли

    Самым значительным фактором риска развития рака шейки матки является инфицирование вирусом папилломы человека. В некоторых эпидемиологических исследованиях сообщалось о повышенном риске развития рака шейки матки при длительном применении КОК, однако сохраняются противоречивые мнения относительно того, в какой степени эти находки относятся к сопутствующим факторам, например исследованию на наличие рака шейки матки или применению барьерных методов контрацепции.

    Мета-анализ результатов 54 эпидемиологических исследований выявил небольшое увеличение относительного риска (relative risk — RR=1,24) развития рака молочной железы у женщин, которые в настоящее время принимают КОК. Риск постепенно снижается в течение 10 лет после прекращения приема КОК. Так как рак молочной железы редко развивается у женщин до 40 лет, увеличение числа диагностированных случаев рака молочной железы у применяющих КОК мало влияет на общую вероятность возникновения рака молочной железы. В этих исследованиях не было выявлено достаточных доказательств причинно-следственной связи. Повышение риска может быть следствием более ранней диагностики рака молочной железы у применяющих КОК, биологического действия КОК или комбинации обоих факторов. Диагностированный рак молочной железы у женщин, когда-либо принимавших КОК, клинически был менее тяжелым, что обусловлено ранней диагностикой заболевания.

    Редко у женщин, принимавших КОК, возникали доброкачественные опухоли печени и еще более редко — злокачественные опухоли печени. В отдельных случаях эти опухоли были угрожающими жизни (из-за внутрибрюшного кровотечения). Это следует учитывать при проведении дифференциального диагноза в случае появления сильных болей в области живота, увеличения печени или признаков внутрибрюшного кровотечения.

    Другие

    Прогестагеновый компонент препарата Димиа® — это антагонист альдостерона, удерживающий калий в организме. В большинстве случаев увеличение содержание калия не ожидается. Однако в клиническом исследовании у некоторых пациентов с легкими или умеренными заболеваниями почек, которые принимали калийсберегающие препараты, содержание калия в сыворотке незначительно возрастает во время приема дроспиренона. Следовательно, рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке во время первого цикла лечения у пациенток с почечной недостаточностью, у которых концентрация калия в сыворотке до лечения находилась на уровне ВГН и особенно — при одновременном приеме калийсберегающих препаратов. У женщин с гипертриглицеридемией или наследственной предрасположенностью к таковой может быть увеличен риск возникновения панкреатита при приеме КОК. Хотя небольшое повышение АД отмечалось у многих женщин, принимавших КОК, клинически значимое повышение случалось редко. Только в этих редких случаях обоснованно немедленное прекращение приема КОК. Если при приеме КОК у пациенток с сопутствующей артериальной гипертензией постоянно увеличивается АД или значительно повышенное давление нельзя скорректировать антигипертензивными препаратами, прием КОК следует прекратить. После нормализации АД с помощью антигипертензивных препаратов прием КОК можно возобновить.

    Нижеперечисленные заболевания появлялись или обострялись и при беременности, и при приеме КОК: желтуха и/или зуд, связанный с холестазом, камни в желчном пузыре; порфирия; СКВ; гемолитико-уремический синдром; ревматическая хорея (хорея Сиденгама); герпес при беременности; отосклероз с потерей слуха. Однако доказательства их взаимосвязи с приемом КОК неубедительны.

    У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут индуцировать или усиливать симптомы отека.

    Острые или хронические заболевания печени могут быть показанием к прекращению приема КОК до нормализации показателей функции печени. Рецидив холестатической желтухи и/или связанный с холестазом зуд, которые развивались при предшествующей беременности или при более раннем применении половых гормонов, служат показанием к прекращению приема КОК.

    Хотя КОК могут влиять на периферическую резистентность к инсулину и толерантность к глюкозе, изменение схемы лечения у пациенток с сахарным диабетом на фоне приема КОК с низким содержанием гормонов (содержащих <0,05 мг этинилэстрадиола) не показано. Однако следует внимательно наблюдать женщин с сахарным диабетом, особенно на ранних стадиях приема КОК.

    Во время приема КОК наблюдалось усугубление эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита.

    Хлоазма может возникать время от времени, особенно у женщин, у которых уже отмечалась хлоазма беременных в анамнезе. Женщины с тенденцией к хлоазме должны избегать воздействия солнца или ультрафиолета при приеме КОК.

    Таблетки дроспиренон+этинилэстрадиол в оболочке содержат 48,53 мг моногидрата лактозы, таблетки плацебо содержат 37,26 мг безводной лактозы на таблетку. Пациенты с редкими наследственными заболеваниями (такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или нарушение всасывания глюкозы-галактозы), которые соблюдают безлактозную диету, не должны принимать этот препарат.

    У женщин с аллергией на соевый лецитин могут возникать аллергические реакции.

    Эффективность и безопасность препарата Димиа® в качестве контрацептивного средства исследованы у женщин репродуктивного возраста. Предполагается, что в постпубертатном периоде до 18 лет эффективность и безопасность препарата аналогичны таковым у женщин после 18 лет. Применение препарата до установления менархе не показано.

    Медицинские осмотры

    Перед началом приема или повторным применением препарата Димиа® следует собрать полный медицинский анамнез (включая семейный анамнез) и исключить беременность. Нужно измерить АД, провести врачебный осмотр, руководствуясь противопоказаниями и мерами предосторожности. Женщине нужно напомнить о необходимости внимательно прочитать инструкцию по применению и придерживаться указанных в ней рекомендаций. Периодичность и содержание обследования должны основываться на существующих практических руководствах. Частота проведения медицинских осмотров индивидуальна для каждой женщины, но должна проводиться не реже 1 раза в 6 мес.

    Женщине нужно напомнить, что пероральные контрацептивы не защищают от ВИЧ-инфекции (СПИД) и других заболеваний, передающихся половым путем.

    Снижение эффективности

    Эффективность КОК может снизиться, например при пропуске приема таблеток дроспиренон+этинилэстрадиол, желудочно-кишечных расстройствах в период приема таблеток дроспиренон+этинилэстрадиол или одновременном приеме других лекарственных препаратов.

    Недостаточный контроль цикла

    Как при применении других КОК, у женщины могут случиться ациклические кровотечения (мажущие или кровотечение отмены), особенно в первые месяцы приема. Следовательно, оценку любых нерегулярных кровотечений следует проводить после трехмесячного адаптационного периода.

    Если ациклические кровотечения повторяются или начинаются после нескольких регулярных циклов, следует учесть возможность развития расстройств негормональной природы и принять меры для исключения беременности или рака, включая лечебно-диагностическое выскабливание полости матки. У некоторых женщин кровотечение отмены не наступает во время плацебо-фазы. Если КОК принимали в соответствии с инструкцией по применению, то маловероятно, что женщина беременна. Однако если правила приема были нарушены перед первым пропущенным менструальноподобным кровотечением отмены или два кровотечения пропущены, перед продолжением приема КОК следует исключить беременность.

    Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Не выявлено.
    Меры предосторожности

    Если какие-либо из состояний/факторов риска, указанных ниже, имеются в настоящее время, то следует тщательно взвесить потенциальный риск и ожидаемую пользу применения комбинированного перорального контрацептива в каждом индивидуальном случае и обсудить его с женщиной до того, как она решит начать прием препарата. В случае утяжеления, усиления или первого проявления любого из этих состояний или факторов риска женщина должна проконсультироваться со своим врачом, который может принять решение о необходимости отмены комбинированного перорального контрацептива.

    Нарушения системы кровообращения

    Частота венозной тромбоэмболии (ВТЭ) при использовании комбинированного перорального контрацептива с низкой дозой эстрогенов (<50 мкг этинилэстрадиола, такие как препарат Мидиана®) составляет примерно от 20 до 40 случаев на 100000 женщин в год, что несколько выше, чем у женщин, не применяющих гормональные контрацептивы (от 5 до 10 случаев на 100000 женщин), но ниже, чем у женщин во время беременности (60 случаев на 100000 беременностей).

    Дополнительный риск ВТЭ отмечается в течение 1-го года применения комбинированного перорального контрацептива. ВТЭ приводит к летальному исходу в 1–2% случаев.

    Эпидемиологические исследования также выявили связь между применением комбинированного перорального контрацептива и увеличением риска тромбоэмболии артерий. Описаны крайне редкие случаи тромбоза других кровеносных сосудов, например печеночных, мезентериальных, почечных, сосудов головного мозга и сетчатки, как артерий, так и вен, у принимавших пероральные гормональные контрацептивы. Причинно-следственная связь возникновения данных побочных эффектов с приемом комбинированных пероральных контрацептивов не доказана.

    Симптомы венозного или артериального тромбоза/тромбоэмболии или цереброваскулярного заболевания могут включать следующие явления:

    - необычная односторонняя боль и/или отек конечности;

    - внезапная сильная боль в груди с или без иррадиации в левую руку;

    - внезапная одышка;

    - внезапный приступ кашля;

    - любая необычная сильная длительная головная боль;

    - внезапная частичная или полная потеря зрения;

    - диплопия;

    - нечленораздельная речь или афазия;

    - головокружение;

    - потеря сознания с или без судорожного припадка;

    - слабость или очень значительная потеря чувствительности, внезапно появившаяся с одной половины или в одной части тела;

    - двигательные нарушения;

    - острый живот.

    Риск осложнений, связанных с ВТЭ при приеме комбинированного перорального контрацептива, увеличивается:

    - с возрастом;

    - при наличии в семейном анамнезе венозной или артериальной тромбоэмболии (у близких родственников или родителей в относительно молодом возрасте). Если предполагается наследственная предрасположенность, женщине необходима консультация специалиста перед назначением комбинированного перорального контрацептива;

    - после длительной иммобилизации, серьезного хирургического вмешательства, любой операции на ногах или обширной травмы. В этих ситуациях рекомендуется прекратить прием препарата (в случае плановой операции по крайней мере за 4 нед до нее) и не возобновлять прием в течение 2 нед после окончания иммобилизации. Дополнительно возможно назначение антитромботической терапии, если прием пероральных гормональных контрацептивов не был прекращен в рекомендуемые сроки;

    - при ожирении (индекс массы тела более 30).

    Риск артериального тромбоза и тромбоэмболии при приеме комбинированного перорального контрацептива увеличивается:

    - с возрастом;

    - у курящих (женщинам старше 35 лет строго не рекомендуется курить, если они хотят применять комбинированные пероральные контрацептивы);

    - при дислипопротеинемии;

    - артериальной гипертензии;

    - мигрени;

    - заболеваниях клапанов сердца;

    - фибрилляции предсердий.

    Наличие одного из серьезных факторов риска или множественных факторов риска заболевания артерий или вен соответственно может быть противопоказанием. Женщины, применяющие комбинированные пероральные контрацептивы, должны немедленно обращаться к врачу при возникновении симптомов возможного тромбоза. В случаях подозрения на тромбоз или подтвержденного тромбоза прием комбинированного перорального контрацептива необходимо прекратить. Необходимо подобрать адекватный метод контрацепции вследствие тератогенности антикоагулянтной терапии (кумарины).

    Следует учитывать повышенный риск тромбоэмболии в послеродовом периоде.

    Другие заболевания, которые связаны с тяжелой сосудистой патологией, включают сахарный диабет, СКВ, гемолитико-уремический синдром, хронические воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидно-клеточную анемию.

    Увеличение частоты и тяжести мигрени во время применения комбинированных пероральных контрацептивов (что может предшествовать цереброваскулярным нарушениям) может быть основанием для немедленного прекращения приема этих препаратов.

    Опухоли

    Самым значительным фактором риска развития рака шейки матки является инфицирование вирусом папилломы человека. В некоторых эпидемиологических исследованиях сообщалось о повышенном риске развития рака шейки матки при длительном применении комбинированных пероральных контрацептивов, однако сохраняются противоречивые мнения относительно того, в какой степени эти находки относятся к сопутствующим факторам, например исследованию на наличие рака шейки матки или использованию барьерных методов контрацепции.

    Мета-анализ 54 эпидемиологических исследований продемонстрировал, что имеется несколько повышенный относительный риск (ОР=1,24) развития рака молочной железы, диагностированного у женщин, которые на момент исследования применяли комбинированные пероральные контрацептивы. Избыточный риск постепенно снижается в течение 10 лет после прекращения приема комбинированных пероральных контрацептивов. Поскольку рак молочной железы редко встречается у женщин моложе 40 лет, увеличение количества диагностированного в последние годы у женщин, принимавших или принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, рака молочной железы является небольшим по отношению к общему риску развития рака молочной железы. Эти исследования не подтверждают причинно-следственной связи между приемом комбинированных пероральных контрацептивов и раком молочной железы. Наблюдаемое повышение риска может быть следствием более ранней диагностики рака молочной железы у женщин, применяющих комбинированные пероральные контрацептивы, биологическим эффектом комбинированных пероральных контрацептивов или комбинацией обоих вариантов. Раковые опухоли молочных желез у женщин, когда-либо принимавших комбинированные пероральные контрацептивы, были клинически менее выражены, чем у женщин, никогда их не принимавших.

    В редких случаях на фоне применения комбинированных пероральных контрацептивов наблюдалось развитие доброкачественных опухолей печени; а в еще более редких — злокачественных. В отдельных случаях эти опухоли вызывали опасное для жизни внутрибрюшное кровотечение. При дифференциальной диагностике опухоли печени нужно учитывать возможность появления у женщины, принимающей комбинированные пероральные контрацептивы, сильной боли в верхних отделах живота, увеличения печени или признаков внутрибрюшного кровотечения.

    Другие состояния

    Прогестероновый компонент в препарате Мидиана® является антагонистом альдостерона, способным задерживать калий. В большинстве случаев не отмечается увеличения концентрации калия. Однако в клиническом исследовании у некоторых пациентов со слабой или умеренной почечной недостаточностью и одновременным назначением задерживающих калий лекарственных препаратов при приеме дроспиренона концентрация калия в сыворотке незначительно, но увеличивалась. Таким образом, рекомендуется проверять концентрацию калия в сыворотке крови в 1-м цикле приема препарата у пациентов с почечной недостаточностью и значениями концентрации калия до лечения на ВГН, а также при одновременном применении лекарственных препаратов, задерживающих калий в организме.

    У женщин с гипертриглицеридемией или семейным анамнезом по гипертриглицеридемии нельзя исключить повышение риска развития панкреатита во время приема комбинированных пероральных контрацептивов.

    Хотя небольшое повышение АД было описано у многих женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, клинически значимые повышения отмечались редко. Только в редких случаях необходимо немедленное прекращение приема комбинированных пероральных контрацептивов.

    Если во время приема комбинированных пероральных контрацептивов у пациенток с артериальной гипертензией, значения АД постоянно повышены или не снижаются при приеме гипотензивных препаратов, прием комбинированных пероральных контрацептивов необходимо прекратить. При необходимости прием комбинированных пероральных контрацептивов может быть продолжен, если с помощью гипотензивной терапии достигнуты нормальные значения АД.

    Следующие состояния развиваются или ухудшаются как во время беременности, так и при приеме комбинированных пероральных контрацептивов, но их связь с приемом комбинированных пероральных контрацептивов не доказана:

    - желтуха и/или зуд, связанный с холестазом;

    - формирование камней в желчном пузыре;

    - порфирия;

    - СКВ;

    - гемолитико-уремический синдром;

    - хорея Сиденгама;

    - герпес во время беременности в анамнезе;

    - потеря слуха, связанная с отосклерозом.

    У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут вызвать или усилить симптомы ангионевротического отека.

    При острых или хронических нарушениях функции печени может потребоваться прекращение применения комбинированных пероральных контрацептивов до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся в норму. Рецидивирующая холестатическая желтуха и/или вызванный холестазом зуд, который развивается впервые во время беременности или предыдущего приема половых гормонов, требует прекращения приема комбинированных пероральных контрацептивов.

    Хотя комбинированные пероральные контрацептивы могут оказывать влияние на периферическую резистентность к инсулину и толерантность к глюкозе, нет необходимости изменения терапевтического режима у больных сахарным диабетом, применяющих низкодозированные комбинированные пероральные контрацептивы (содержащие <0,05 мг этинилэстрадиола). Тем не менее, женщины с сахарным диабетом должны тщательно наблюдаться врачом, особенно в начале приема комбинированных пероральных контрацептивов.

    Также сообщалось об усилении эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита при применении комбинированных пероральных контрацептивов.

    Иногда может развиваться хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой во время беременности в анамнезе. Женщины со склонностью к хлоазме во время приема комбинированных пероральных контрацептивов должны избегать длительного пребывания на солнце и воздействия УФ-излучения.

    Лекарственный препарат Мидиана® содержит 48,17 мг лактозы в 1 табл. Пациенты с наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или нарушениями всасывания глюкозы/галактозы, находящиеся на безлактозной диете, не должны принимать препарат.

    Медицинское обследование/консультация

    Перед началом применения гормональных контрацептивов необходимо проконсультироваться с лечащим гинекологом и пройти соответствующее медицинское обследование. Дальнейшее наблюдение и частота медицинских осмотров проводятся в индивидуальном порядке, но не реже 1 раза в 6 мес. Препарат Мидиана®, как и другие комбинированные пероральные контрацептивы, не предохраняет от ВИЧ-инфекции и других заболеваний, передающихся половым путем.

    Снижение эффективности

    Эффективность комбинированных пероральных контрацептивов может снижаться в случае пропуска таблеток, расстройств ЖКТ или при одновременном приеме других медицинских препаратов.

    Контроль уменьшенного цикла

    На фоне приема комбинированных пероральных контрацептивов могут отмечаться нерегулярные кровотечения (мажущие кровянистые выделения или прорывные маточные кровотечения), особенно в течение первых месяцев применения. Поэтому оценка любых нерегулярных кровотечений является значимой только после периода адаптации, составляющего приблизительно 3 цикла.

    Если нерегулярные кровотечения повторяются или развиваются после предшествующих регулярных циклов, то должны быть рассмотрены негормональные причины и осуществлены адекватные диагностические мероприятия для исключения злокачественных новообразований или беременности. Они могут включать диагностическое выскабливание.

    У некоторых женщин кровотечение отмены может не развиваться во время перерыва в приеме комбинированных пероральных контрацептивов. Если комбинированные пероральные контрацептивы принимались согласно указанным в инструкции правилам приема препарата, то наступление беременности маловероятно. Тем не менее, если до этого комбинированные пероральные контрацептивы принимались нерегулярно или отсутствуют подряд два кровотечения отмены, до продолжения приема комбинированных пероральных контрацептивов должна быть исключена беременность.

    Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с техникой. Исследований, изучающих влияние препарата на способность вождения автомобиля, не проводилось.
  • Форма выпуска
    Таблетки, покрытые пленочной оболочкой [набор], 3 мг+0,02 мг. В блистере из ПВХ/ПЭ/ПВДХ — алюминиевой фольги по 24 табл. дроспиренон+этинилэстрадиол и 4 табл. плацебо. 1 или 3 блистера в картонной пачке. В картонную пачку вложен картонный плоский футляр для хранения блистера. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 3 мг+0,03 мг. В блистере из ПВХ/ПВДХ-алюминиевой фольги по 21 шт. 1 или 3 блистера в картонной пачке.
  • Условия отпуска из аптек
    По рецепту По рецепту
  • Условия хранения
    В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C. В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.
    Хранить в недоступном для детей месте.
  • Срок годности
    2 года 2 года

Аналоги

  • Аналоги
    Джес - полный аналог по действующему веществу
    Ярина, Мидиана - аналоги с увеличенным содержанием этинилэстрадиола
    Ярина - полный аналог по действующим веществам
    Джес и Димиа - аналоги с уменьшенным содержанием этинилэстрадиола

Цена

  • Цены
    620 рублей - средняя цена в интернет аптеках Средняя цена в интернет аптеках - 680 рублей

Поиск